透皮给药技术的革新

随着现代医学技术的不断进步与发展，有一种给药技术正受到国际医药界的广泛重视。相较于传统的给药技术，它能绕过肝脏首过效应，避免药物在胃肠道被破坏，同时还能自行操作并能实现良好的患者依从性，它就是透皮给药系统。

01 透皮给药系统

药物透皮给药系统(transdermal therapeutic system，TTS或transdermal delivery system，TDS）或经皮吸收制剂，是指在利用药剂学、物理学和化学方法，促使药物以恒定速率（或接近恒定速率）透过皮肤表面进入循环系统，产生全身或局部治疗作用的新剂型。狭义的透皮给药剂型为贴剂或者贴片；广义上的TDS不仅包括贴剂（片），还包括软膏剂、硬膏剂、搽剂和气雾剂以及以及传统的贴膏等非创新型剂型。透皮给药系统是继口服、注射之后的第三大给药系统。

02 起源

皮肤给药的雏形最早可以追溯到原始社会，当时的人们面对自然灾害、猛兽天敌等威胁寻求智慧的消除病痛的方法，在反复实践过程中，学会将泥土、树叶、草茎等捣烂涂敷加速外伤愈合。早在古埃及和古巴比伦时期（大约在公元前3000年），人们已经懂得提取植物、动物或者矿物的某些成分，构成了药膏、药水甚至是贴剂的雏形。

中国古代关于贴敷技术最早的文字记载出自公元前3世纪《帛书·灸经》中，“蜢……以蓟印其中颠”，即当时的人们已经学会了用芥子泥贴敷百会穴，使局部皮肤发红，从而治疗毒蛇咬伤。此后的《黄帝内经》中也有“内者也可以外治”的记载，证明了贴敷疗法用于治病已经初见成型。早期的膏药通常含有诸多草药成分，辅以织物或纸张作为背衬，成为如今皮肤给药的前身。

03 屏障

皮肤是作为人体的第一道防线，具有保护机体免受各种物理、化学微生物等因素侵袭的作用，但也正是这样密不透风的“砖墙结构”给透皮给药出了难题。

皮肤覆盖于人体表面，是人体最大的器官，成年人全身皮肤面积大约是2平方米，质量约占体重的15%。从解剖学层面上，皮肤分为表皮、真皮和皮下组织3 个部分。表皮作为皮肤的最外层，分别由角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层组成，这一层主要由负责产生角蛋白的角质细胞组成。真皮是由胶原纤维和蛋白多糖构成的结缔组织基质层，由皮脂腺、毛囊、汗腺、神经末梢和血管组成。这一层结束于皮下组织，包括脂肪球和脂肪组织，负责表皮组织的培养。皮下组织则充当皮肤下表面与脂肪间连接作用，保持二者高度契合。

药物作为体外物质，需通过经皮吸收才能进入体内，而药物渗透进入体内的主要途径有3 种：

① 透过角质层，不直接穿过细胞，进行细胞间的渗透吸收。

② 透过角质层，直接穿过细胞，进行细胞内的渗透吸收。

③ 通过皮肤附属器， 例如汗腺、毛囊等进行渗透吸收。然而皮肤附属器相对于整体皮肤而言占比较小，并非是主要的途径。

在所有皮肤层中，角质层屏障效应最强，其中的角质层细胞和细胞间脂质组成的砖墙结构，阻滞了药物的经皮吸收，所以使药物透过角质层是经皮给药系统开发过程中的最重要任务。

04 透皮技术创新方法

由于存在皮肤屏障，大多数药物无法直接渗透皮肤进入血液系统，因此很难获得与其他制剂相同的生物利用率。目前常用的促渗方法包括：化学方法、药剂方法和物理方法。

1）化学促透方法

化学促透方法自20 世纪60 年代开始在TDDS中应用，到目前为止，人们一直致力于寻找具有安全、高效特性的理想化学促透剂。目前化学促透剂已有很多种，但完全符合理想促透剂标准的化学促进剂尚未发现。促进剂的分类方式有很多，按照促透药物的理化性质，可将促透剂分为亲水性促透剂、亲油性促透剂、两亲性促透剂。在已知的文献研究中不难发现，常见的亲水性促透剂有香芹酮、薄荷醇; 常见的亲油性促透剂有柠檬精油; 两亲性促透主要有氮酮、吡咯酮类、萜类物质、脂肪酸类等，其中氮酮、吡咯酮类、不饱和脂肪酸等对水溶性药物促透作用相对较好。化学促进剂主要作用是为提高药物在处方和或皮肤中的溶解度，改变药物的热力学性质与角质层脂质双分子层相互作用、与角质层蛋白质相互作用或者与药物形成离子对。

2）药剂学促透方法

药剂学作为赋予药物一定剂型，使其具有一定功能、结构并能作用于所需要的特定给药途径的重要学科。在经皮给药系统中其主要通过改变药物的结构或使用特定结构包裹药物，使其具有能增强药物透过皮肤能力的特性，最终使人体能吸收、分布、代谢该化合物。主要的药剂学促透方法有脂质体、醇质体、微乳等。

脂质体由磷脂等类脂形成的双分子层且完全封闭的小囊组成，分为单层和多层，粒径通常为20 ～ 3500 nm。脂质体促渗主要是其能够较好的包裹亲水或者亲油性药物，可作为难溶性药物的载体，对药物有增溶的效果。但由于常规的脂质体更多是使药物滞留在表皮的上部或角质层上部，只能作为局部用制剂，不适合全身给药。一种新的药物制剂传递体，也称为柔性纳米脂质体因此产生。该剂型具有许多特性，其与脂质体最大的不同就是具有高度的变形能力，这种变化传递体透皮吸收的驱动力是渗透压差，通过制剂内的胆酸分子在穿透皮肤的过程中发生积聚，从而对传递体可发生较明显的形变，在透过角质层多次变形时，可以使小分子及大分子( 多肽或蛋白质) 能顺利包含在传递体内部根据其对周边细胞产生的间隙扩大而成功进入体循环。

醇质体含有高浓度的醇( 20% ～45%) ，是一种具有多层囊泡结构，比脂质体有更强渗透能力的新型载药系统。其促进药物经皮渗透的机制在于溶解在醇质体磷脂层中的高浓度的醇( 乙醇、异丙醇等) 可增强膜的柔性和流动性，使其在传递过程中发生变形，更易通过比其更小的间隙，透过紊乱的角质层，增强了渗透能力。

微乳是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例自发形成的一种透明或半透明、低黏度、各向同性且热力学稳定的溶液体系。微乳的粒径均匀，一般在10 ～ 100 nm 之间，稳定性好。其通过增加药物溶解度，提高内外层皮肤间的浓度梯度促进药物经皮通透性，自身的油相和表面活性剂同时也增加了角质层脂质双分子层流动性。

3）物理促渗方法

众所周知，药物物理穿过皮肤的最常用方法为皮下注射针，破坏皮肤屏障而达到给药方法。但这种需要皮肤穿孔的方式将带来直接的创伤与疼痛，从而降低了患者的顺应性，多数患者不愿意使用该类药物。因此，为了改变用药难度，克服给药缺点，许多新的物理促透方法也因此出现，包括离子导入、超声导入、微针以及电穿孔等。

离子导入法是在外加电场作用下，离子型药物通过皮肤生物膜转运的一种经皮给药物理促渗方法。该方法增加了皮肤的渗透性，但是未破坏皮肤屏障本身，所以它主要适用于携带电荷的小分子和一些高达几千道尔顿的大分子药物。离子导入最大的优点是药物的传输速度可以随着电流的变化而变化，而电流可以很容易地由微处理器控制，在某些情况下，还可以由患者控制。

超声导入法即超声波法，是用超声波能量促进药物经皮穿透( 或吸收) 的方法。低频超声的促透效果优于高频超声，其超声的促透机制可能与其产生的热效应、空化效应和流动效应有关。热效应可使超声波作用处的组织获得大量能量，从而加快了血液传导与热量的排出速度。

微针是经微电子机械技术加工而成的一种呈针状的微米级精细结构，长度一般在25 ～1 000 μm，制作材料多为硅、金属、聚合物等。根据其递送药物的方式分类，微针可被分为实心微针、中空微针、镀层微针、可溶微针和相转化微针。微针透皮给药系统的机制是药物通过微针穿透皮肤角质层进入皮肤后形成的微小孔道进入皮肤，达到促进经皮渗透和到达皮肤特定深度的效果。微针剂型在一定程度上规避了受试者皮肤状态的差异，提高用药准确性与患者差异性，但该剂型对皮肤的刺激较大，可能发生过敏反应等，传统的微针由于针尖厚度较小，易发生脆碎，有可能在皮肤内部断裂、滞留及产生不良反应。

电穿孔法又称电致孔，是施加瞬时高压电脉冲电场于细胞膜等脂质双分子层，使之形成暂时、可逆的亲水性孔道而增加细胞及组织膜的通透性过程。电穿孔法的透过效能受到电脉冲参数的影响，电压增加能提高击穿人体复杂皮肤屏障的能力，从而显著增加人表皮渗透性，使药物能更大量地透过皮肤。另外，增强施加的脉冲数量与延长脉冲持续时间也能达到增加药物透过量的作用。近年来电穿孔在科研人员的研究过程中也诞生许多成果，Eriksson 等通过电致孔实现了前列腺癌DNA 疫苗的经皮给药，跟踪观察患者，发现复发率较低。电穿孔特别适用于生物大分子的经皮给药，它在蛋白质、寡核苷酸、小分子、肝素、胰岛素、右旋糖酐和维生素C 的传递方面有积极的应用。